Drake y Josh son jóvenes que se convierten en hermanastros de la noche a la mañana. Un día, cada uno tiene su propia vida en la que se ignoraban completamente el uno al otro y, al día siguiente, viven en la misma casa. Y no pueden ser más diferentes entre ellos. Drake Parker es guapo, tiene un gran éxito entre las mujeres y es un estudiante pésimo. Además, toca la guitarra y tiene su propio grupo llamado «Drake y sus Notas Rockeras». Josh, por el contrario, es un gran estudiante que adora la magia, los videojuegos, la cocina y a Oprah Winfrey. No es fan de los deportes y las mujeres no se fijan en él. Drake tiene una hermana pequeña que es insufrible, Megan, que lo único que hace es gastar bromas a los dos. Los padres de esta curiosa familia son Walter Nichols y Audrey Parker-Nichols, padre de Josh y madre de Drake.