La joven Frankie Paige (Patricia Arquette) empieza a mostrar misteriosos estigmas tras enviarle su madre desde Brasil un crucifijo. Para que se ocupe del asunto, el Vaticano envía al padre Andrew Kiernan (Gabriel Byrne), un sacerdote experto en investigar milagros y que ya había analizado en Brasil el caso de una imagen religiosa que llora lágrimas de sangre.

Un día recibe un paquete que su madre le envía desde Brasil. En el interior hay un rosario. A pesar de que Frankie no cree en Dios decide guardar el obsequio. A partir de ese momento la protagonista empieza a experimentar extraños cambios en su cuerpo. Tiene terribles alucinaciones y comienza a sangrar por las muñecas. Cuando acude al hospital los médicos piensan que es ella misma la que se está causando las heridas. Estos acontecimientos hacen que cada vez se sienta más deprimida y desesperada.

Fortuitamente se encuentra con el padre Keiman (Gabriel Byrne), un investigador del Vaticano experto en sucesos paranormales. El sacerdote determina que las heridas que tiene Frankie son estigmas, es decir, las lesiones que sufrió Jesús antes de morir en la cruz. Los ataques que sufre son casa vez más fuertes lo que le puede provocar la muerte si el sacerdote no actúa rápido. Stigmata.